Konventionelle og genetiske risikofaktorer for kronisk hepatitis B-virusinfektion i en samfundsbaseret undersøgelse af 0,5 millioner kinesiske voksne

Denne store landsdækkende undersøgelse af kinesiske voksne præsenterer resultater om både ikke-genetiske og genetiske risikofaktorer forbundet med kronisk HBV-infektion. Mens HBsAg-prævalensen var 3 % i den overordnede kohorte, varierede dette meget efter undersøgelsessted, med yngre alder, mandligt køn, socioøkonomiske faktorer, alkoholindtag og BMI stærkt korreleret med HBsAg-positivitet. Vi replikerede også fund af eksisterende GWAS for genetiske varianter, der tidligere var forbundet med kronisk HBV, og viste, at flere af disse desuden var forbundet med risiko for CLD. Dette er den største befolkningsbaserede undersøgelse i Kina til at vurdere både ikke-genetiske og genetiske risikofaktorer forbundet med kronisk hepatitis B-infektion, hvilket fremhæver den rolle, som adskillige risikofaktorer kan spille i kronisk hepatitis B-infektion.

Adskillige store landsdækkende undersøgelser i Kina har tidligere rapporteret om regional variation i HBsAg-prævalens. Historisk set har antallet af kronisk HBV været højere i landdistrikterne, vestlige regioner i Kina, men med udbredt urbanisering og massemigrering af landarbejdere til store kystbyer og østlige provinser har disse mønstre ændret sig26. En nationalt repræsentativ serosurvey udført i 200627 af ≈ 41.000 personer i alderen 1-59 år rekrutteret fra 31 provinser målte HBsAg i serumblodprøver ved hjælp af ELISA, rapporterede højere HBsAg-prævalens i vestlige (8,3 %) og landdistrikter (7,3 %) sammenlignet med østlige (6,5 %) og byer (6,8 %). %) områder. Der var dog stor variation inden for disse brede geografiske regioner – for eksempel i det vestlige Kina var HBsAg-prævalensen 11,6 %28 og 3,9 %29 i henholdsvis Sichuan og Gansu provinsen. En nyere undersøgelse af 2 millioner mænd i alderen 21-49 år i landdistrikterne i Kina, der var tilmeldt National Free Preconception Health Examination Project (NFPHEP) mellem 2010 og 2012 rapporterede en HBsAg-prævalens på 7,7 %, 5,5 % og 6,5 % i det østlige, centrale og vestlige henholdsvis Kina30mens andre store befolkningsbaserede tværsnitsundersøgelser, hovedsagelig udført i det østlige Kina, har rapporteret højere HBsAg-prævalens blandt områder med lavere socioøkonomisk status31kystområder32 og områder med en højere andel af immigranter33. I CKB fandt vi også stor geografisk variation i HBsAg-prævalens, hvor undersøgelsessteder i det sydlige og østlige Kina havde højere HBsAg-prævalens end vestlige og nordøstlige lokaliteter, og byområder havde en tendens til at have højere prævalens end landdistrikter. Denne regionale variation i HBsAg-prævalens fremhæver både behovet for at trække på befolkninger fra forskellige områder i Kina, hvor den relative betydning af korrelater med kronisk HBV kan variere, og at samlede estimater på tværs af store regioner kan skjule vigtige intra-regionale forskelle i HBsAg-prævalens. Den lavere forekomst af HBsAg-positivitet i CKB sammenlignet med 2006 National serosurvey27 som rapporterede en samlet HBsAg-prævalens på 7,2 % (30-60 år: 8,6 %) kan afspejle denne regionale variation i HBsAg-prævalens, ud over CKB-kohorten inklusive voksne over 59 år (med lavere HBsAg-prævalens) og HBsAg-testen anvendes i CKB med lavere følsomhed end ELISA34.

Tendensen med HBsAg-positivitet i forhold til alder har ændret sig over de seneste årtier; efterhånden som andelen af ​​vaccinerede yngre voksne stiger, topper HBsAg-prævalensen ved højere alder. For eksempel den nationale serosurvey fra 200627 rapporterede maksimal HBsAg-prævalens hos 20-29-årige (10,5 %), mens en anden stor tværsnitsundersøgelse af ≈ 87.000 voksne rekrutteret i 2009-2010 i det østlige Kina rapporterede, at HBsAg toppede hos deltagere i alderen 35-40 år31 på 11,6 %, og en tredje befolkningsbaseret undersøgelse i 2013 i det vestlige Kina rapporterede en topprævalens hos 53-57-årige på 10,5 %35. Prævalensen har en tendens til at falde med alderen ud over dette højdepunkt, da flere af befolkningen gennemgår HBsAg seroclearance, og en del af de inficerede individer bliver diagnosticeret og behandlet eller dør af leverrelateret sygdom. Den omvendte sammenhæng observeret mellem ældre alder og HBsAg-prævalens er i overensstemmelse hermed, da deltagere i CKB er fra før-vaccine-æraen og dermed stort set uvaccinerede.

De højere niveauer af HBsAg-positivitet blandt mænd sammenlignet med kvinder er blevet beskrevet i tidligere undersøgelser, herunder en absolut forskel på 3 % i den nationale serosurvey fra 200627 (8,6 % mænd; 5,7 % kvinder) og op til en dobbelt relativ forskel i odds for HBsAg-positivitet i andre store befolkningsbaserede undersøgelser36,37,38. Dette svarer til vores fund af en 1,4 gange større risiko for HBsAg-positivitet hos mænd end hos kvinder. Denne kønsforskel antages at være relateret til en differentiel HBV-relateret immunrespons, hvor immunclearance af serum HBsAg opnås hos en højere andel af kvinder end mænd, udover at kvinder opnår bedre beskyttelse mod HBV-vaccination.39.

Tidligere undersøgelser i Kina har også rapporteret om sammenhængen mellem uddannelsesniveau og HBsAg-positivitet27,36,40,41,42, hvor de fleste viser en omvendt sammenhæng, i overensstemmelse med vores resultater. Resultaterne for erhverv har været blandede, selvom landbrugsarbejde har været forbundet med HBsAg-positivitet i flere tidligere undersøgelser27,40,43, i overensstemmelse med den højere forekomst af HBsAg-positivitet hos landbrugsarbejdere i vores undersøgelse, hvilket kan afspejle geografisk variation og socioøkonomisk status. To tidligere studier i Henan37 og Jilin44 rapporterede heller ingen sammenhæng mellem rygning og HBsAg-positivitet, mens få studier har undersøgt sammenhængen mellem selvvurderet helbred, alkoholindtag eller BMI og HBsAg-positivitet. Selvvurderet sundhed er sandsynligvis en markør for socioøkonomisk status, i overensstemmelse med højere HBsAg-prævalens blandt deltagere med lavere uddannelsesniveauer beskrevet i tidligere undersøgelser. To eksisterende undersøgelser, der rapporterede sammenhængen mellem HBsAg og BMI, havde modstridende resultater – en befolkningsbaseret undersøgelse af ≈ 400.000 voksne i Sichuan-provinsen fandt deltagere med BMI ≥ 25 kg/m22 var signifikant mere tilbøjelige til at være HBsAg-positive sammenlignet med normalvægt (BMI 18,5-25 kg/m)2) modparter (OR 1,08, 95 % CI 1,05-1,11)44; mens den anden rapporterede45 hos ≈ 3500 voksne i Shanghai, en omvendt sammenhæng med odds for HBsAg-positivitet og BMI, hvor deltagere med BMI ≥ 28 kg/m2 var 49 % (95 % CI 6-72 %) mindre tilbøjelige til at være HBsAg-positive end deltagere med normal vægt. Den sammenhæng, vi observerede mellem HBsAg-positivitet og BMI, stemmer overens med denne sidstnævnte undersøgelse og kan afspejle socioøkonomisk status eller omvendt årsagssammenhæng, hvorved deltagere med kronisk HBV kan have tabt sig i løbet af deres sygdom. Ydermere er en U-formet sammenhæng mellem BMI og cirrhose i CKB tidligere blevet beskrevet46. To tidligere undersøgelser af kinesiske voksne, udført i Sichuan og Guangdong-provinsen, rapporterede lavere risiko for HBsAg-positivitet blandt lejlighedsvise eller lavt til moderat alkoholdrikkere sammenlignet med dem, der aldrig drikker35,47mens en anden undersøgelse32 udført i Zhejiang-provinsen fandt ud af, at enhver form for drikkeri var forbundet med en 30% (27-34%) højere risiko for HBsAg-positivitet sammenlignet med ingen drikke. Den tilsyneladende beskyttende sammenhæng mellem alkoholindtagelse og HBsAg-positivitet i vores undersøgelse kan afspejle ændret adfærd relateret til alkoholindtagelse blandt kendte HBV-positive mennesker eller personer med CLD, for hvem det kan anbefales at afholde sig fra alkohol.

Siden den første GWAS på kronisk HBV blev udført i 2009, er antallet af SNP’er signifikant forbundet med kronisk HBV udvidet fra SNP’er på HLA klasse II loci til at omfatte dem på HLA klasse I loci, ikke-klassiske HLA SNP’er og ikke-HLA SNP’er . De fleste tidligere GWAS var baseret på diagnosticerede kliniske tilstande såsom CLD eller leverkræft10,12,13,14,16,22, hvilket betyder, at deltagere med forskellige HBV-fænotyper, såsom mindre alvorlig sygdom eller kronisk HBV uden progression til leversygdom, kan være underrepræsenteret. Selvom de fleste GWAS er blevet udført hos deltagere af østasiatisk aner, brugte adskillige populationer fra bestemte geografiske områder og havde en tendens til at være beskedne i stikprøvestørrelse, varierende fra mellem ≈ 400016 til ≈ 15.00023 mennesker. Vores undersøgelse inkluderede > 65.000 deltagere og replikerede associationerne af 17 SNP’er med HBsAg-positivitet. Vi replikerede ikke rs7000921 (INTS10) tidligere rapporteret i en kinesisk herkomst-case-kontrolundersøgelse af ≈ 9500 mennesker24. Den fænotype, der blev undersøgt i denne undersøgelse, var imidlertid HBsAg-positivitet blandt anti-HBc-positive individer, som vi havde begrænset magt til at udforske på grund af den lille størrelse af underkohorten med anti-HBc-data.

Eksisterende beviser tyder på, at der er lidt overlap mellem SNP’er forbundet med HBsAg-positivitet og dem, der er forbundet med progression til HBV-relateret leversygdom, hvor en systematisk gennemgang af publicerede SNP’er forbundet med forskellige HBV-fænotyper fandt, at overlapningen fandt sted mellem SNP’er forbundet med HBV-positivitet og HBV vaccinerespons, snarere end med sygdomsprogression11. De fleste tidligere GWAS på sygdomsprogression har rapporteret HCC-progression blandt HBsAg-positive deltagere. Disse forskelle i population og fænotype rapporteret i tidligere GWAS kan forklare vores fund af 14 af 18 SNP’er, der er forbundet med CLD: vi undersøgte CLD mere bredt blandt alle deltagere uanset HBsAg-status, med begrænset magt til at undersøge progression til CLD blandt HBsAg-positive deltagere.

Styrken ved denne undersøgelse omfatter dens store størrelse fra forskellige geografiske områder, både middelaldrende og ældre befolkning og bredden af ​​information, der muliggjorde undersøgelse af en bred vifte af både konventionelle og genetiske faktorer forbundet med HBsAg-positivitet. Hidtil har risikofaktorer forbundet med kronisk HBV været fokuseret på faktorer relateret til mor til barn overførsel og alder af infektion; mens evidens omkring associationer af socioøkonomiske, adfærdsmæssige og medicinske faktorer med kronisk HBV blandt voksne mangler. I betragtning af, at hovedbyrden ved kronisk HBV-relateret sygdom forekommer hos midaldrende og ældre voksne, og den lave diagnoserate for kronisk HBV i Kina, hjælper vores undersøgelsesresultater med at udfylde evidensgabet. Vores undersøgelse har dog også flere begrænsninger. For det første har RDT HBsAg-testen lavere følsomhed end laboratoriebaserede tests, såsom ELISA, der bruges i de fleste eksisterende mindre undersøgelser34, hvilket fører til en sandsynlig undervurdering af HBsAg-prævalens, som kan være mere udtalt hos dem med lavere viral belastning, såsom ældre deltagere. For det andet, på grund af mangel på andre hepatitisdata (f.eks. anti-HBc, e-antigen) i hele kohorten, var vi kun i stand til at sammenligne HBsAg-positive med HBsAg-negative individer. Vi var derfor ude af stand til at opdage individer med okkult infektion eller undersøge andre fænotyper af interesse, såsom HBsAg viral clearance. Selvom denne tilgang er i overensstemmelse med tilgangen fra tidligere GWAS12,14,22var flere andre i stand til at undersøge HBsAg-clearance blandt en kohorte af eksponerede deltagere13,23,24. For det tredje undersøgte vi SNP’er identificeret i tidligere GWAS i forskellige populationer, hovedsageligt fra HLA-regionen, men undersøgte ikke yderligere de sandsynlige multiple uafhængige effekter fra forskellige SNP’er i denne del af genomet, som kan variere blandt forskellige populationer. Vores arbejde tilføjer dog ikke desto mindre beviserne vedrørende den sandsynlige sammenhæng mellem HLA-varians og HBsAg-positivitet i kinesiske populationer. Fire, vi havde ikke information om andre relevante risikofaktorer, herunder stofbrug, antal seksuelle partnere og vaccinationsstatus, ud over oplysninger om viral subtype, som er en vigtig kilde til sygdomsheterogenitet. Endelig er dette et tværsnitsstudie, der undersøger sammenhænge mellem en række ikke-genetiske og genetiske faktorer med udbredt kronisk HBV, som ikke fanger risikoen for hændelig infektion.

Sammenfattende tilføjer denne undersøgelse den nuværende viden om faktorer forbundet med HBV-kronicitet hos voksne, hvilket kan hjælpe med at informere målrettet HBsAg-screening, hvilket muliggør forbedret diagnose og indfangning af individer på HBV-plejekontinuummet. Fremtidig forskning, der kombinerer konventionelle og genetiske risikofaktorer, herunder virale genotyper, kan yderligere forbedre viden om risikoen for HBV-kronicitet og sygdomsprogression.

Leave a Comment